Science：癌症免疫疗法新各种因素——VISTA

虽然机体无需强劲的甲基化来对外用感染，但特异性也需掌控这种反应的强度，以免对有益组织造成损伤。在从前10年里，美国政府生物学家Randolph Noelle博士他的团队已经挖掘不止了许多被特异性用来“加剧”甲基化的小分子。不过，尽管这些被称作“仗性若有可调生物体”的小分子上会是必需的，只能通过可调T蛋白对自身外用原的甲基化来受限致病的其发展，但它们也都会像“刹车”一样受限特异性对癌蛋白的攻击。VISTA就是这类仗性若有可调生物体之前的一种, 在肝癌免疫选取性之前起着关键关键作用。

VISTA全称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今被挖掘不止的其它在还原的T淋巴蛋白上理解的仗性若有可调生物体相同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上理解的选取性性受体。早先已有证据断定，敲除VISTA蛋白质都会极大上调T蛋白内源性的外用致病。

在1翌年17日月所刊不止于Science华尔街日报上的一项学术研究之前，Noelle博士他的团队进一步深入调查了VISTA在维持naïve T蛋白噩梦和耐受全面性的系统[1]。

学术研究挖掘不止，VISTA的蛋白质紊乱都会造成naïve T蛋白亚群的再度产于：噩梦（不社交活动）亚群总体减少，记忆样转录T蛋白亚群减小。在依赖固有VISTA理解的意味著，naïve T蛋白在表型性状和转录总体表现为都会对T蛋白受体和蛋白生物体刺激产生更强的组织起来。VISTA蛋白质紊乱或用外用体阻碍VISTA都会造成外用原甲基化T蛋白总体扩增以及耐受性降低。不过，在增生先决条件下，VISTA在外用原甲基化T蛋白上的理解降低，其受限 naïve T蛋白组织起来的能力都会消失。学术研究者们相信，这些挖掘不止断定，VISTA是naïve T蛋白一个独特的仗性若有受体。

Noelle博士表示，VISTA确实是可调肝癌和致病性哮喘之前甲基化一个有价值的机理。就像其它仗性若有可调生物体一样，在肝癌之前阻碍VISTA确实都会大幅提高宿主产生外用甲基化甲基化的能力。

事实上，在此之前，已有载体VISTA的口服踏入药理学学术研究期中，如CA-170。

CA-170是一款选取性载体PD-L1和VISTA的口服小小分子双重拮外用剂。根据其开发商之一Curis部落格概述，VISTA与PD-L1不具备相似的结构，两者都是T蛋白系统的有效率选取性生物体。早先已有动物学术研究断定，PD-1/PD-L1耦合以及VISTA的合组阻碍可加强某些模型之前的外用反应[2]。药理学前图表推测，CA-170在多种模型之前表现不止了相似PD-1或VISTA外用体的外用关键作用，且生物技术学术研究断定其是安全的。

2翌年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将赞助并积极参与一项IIb/III期随机学术研究，在约240唯非大块非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病变之前评估CA-170合组放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊不止CA-170化疗多种类型（仅限于nsNSCLC）病变的IIa期“篮子学术研究”的药理学图表。学术研究结果推测，与各种PD -1/PD-L1外用体相比之下，CA-170在nsNSCLC病变之前推测不止了更佳的安全性和有效率性。图表支持CA-170确实成为nsNSCLC的化疗选取。

除了小小分子CA-170，Curis还在本年1翌年从ImmuNext公司拿到了开发和商业化用于肝癌化疗的VISTA外用体的完全免费全球权利，仅限于ImmuNext的领先化合物CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款保持稳定药理学期中的VISTA单外用。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen关机了CI-8993的药理学学术研究，在Ia期试验之前评估其化疗中后期实体结节的安全性、药代动力学和药效学。学术研究募兵了12唯病变，其之前1唯病变不止现了与蛋白生物体释放性疾病系统性的剂量受限病症。之后，Janssen选取结束学术研究，ImmuNext再度拿到了对CI-8993的管理权。根据最属于自己双方同意，Curis构想在2020年再度关机CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），最先于2011年3翌年由Noelle博士他的团队挖掘不止。刊不止于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的篇文章了解到，VISTA是仗可调T蛋白反应的一种新型免疫可调小分子，确实在致病的其发展以及肝癌免疫监视之前发挥着关键作用[3]。年末7翌年，耶鲁大学展厅直名誉教授他的团队在The Journal of Immunology华尔街日报上刊不止的一项学术研究称，他们挖掘不止了PD-1H（之后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在豚鼠多种组织（仅限于脾脏、肺部、神经系统、肺、肌肉、肾脏、子宫等）之前以及造血蛋白表面广泛理解[4]。

此后，先后有与VISTA（PD-1H）系统性的学术研究刊不止。两三年前，思坦维在开发PD-1外用体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调小分子，并关机系统性外用体的合作开发。然而，由于早先长期以来未曾鉴定不止VISTA（PD-1H）的配位或受体，针对该机理的口服合作开发工作受到了一定的顾虑。不过，近两年，生物学家们刊文了一些系统性成效。唯如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的学术研究医务人员率先刊文了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种属于自己VSIG‐3/VISTA渠道选取性人类T蛋白系统[5]。而2019年10翌年，来自BMS的他的团队在一篇Nature篇文章之前了解到，VISTA（PD-1H）在还原性pH先决条件下（如微周围环境之前一样）选取性地参与和选取性T蛋白，而VISTA胞外域破碎的多个甘氨酸(histidine)残基内源性其与微细和共选取性受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相结合。学术研究还断定，在还原性周围环境下选取性阻碍VISTA(PD-1H)- PSGL-1耦合的外用体足以在体内再一VISTA内源性的免疫选取性[6]。

除了这些挖掘不止，展厅直名誉教授及其合作者本年1翌年在PNAS华尔街日报上刊不止了一项极其重要实质性，了解到了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体（解析度1.9 Å），并重点项目学术研究了VISTA(PD-1H)特点结构对其系统的贡献，这些挖掘不止对便的口服合作开发不具备极其重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应都会越来越受关注，且是一个有意思的机理。前期学术研究推测，载体VISTA（PD-1H）的外用体相结合位点相同确实都会带来完全比如说的两种结果，一种是转录VISTA（PD-1H）选取性甲基化，另一种是选取性VISTA（PD-1H）转录甲基化。对VISTA（PD-1H）配位或受体的认识到越来越简洁将利于更进一步的口服合作开发。是不是该机理最终能无法成药，要依赖于能否筛选不止“合适的外用体”。尽管在此之前这一应用还有很多未曾知，但由于VISTA（PD-1H）外用体既有化疗致病性哮喘的潜力（补充：展厅直名誉教授他的团队2019年12翌年刊不止在Science Translational Medicine上的一篇学术研究挖掘不止，给性疾病模型豚鼠针头PD-1H沮丧性外用体后，豚鼠不仅发病时间延迟，皮肤哮喘也此后加剧[8]），也有外用的希望，因此，是一个值得之前探索和跟进的机理。

系统性篇文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简介：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举唯：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举唯：Science）

3# 涎腺腺样腺体性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67理解的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举唯：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举唯：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举唯：ImmuNext）

7# 展厅直他的团队机关枪两文刊文PD-1H免疫选取性渠道在致病病之前的关键作用